### 英文标题：Sensing Ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to Aggravate Atherosclerosis

### 中文标题：CYSLTR2和P2RY6感知神经酰胺加重动脉粥样硬化

### 发表期刊：Nature

### 影响因子：5.05

### 客户单位：北京大学

### 百趣提供服务：定量脂质组学

### 研究背景

动脉粥样硬化（Atherosclerosis）是心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）的主要病因之一，导致心肌梗死和中风等严重后果。近年来的研究表明，循环中的神经酰胺可能作为独立于胆固醇水平的心血管风险预测标志物，特别是长链神经酰胺（如C16:0、C18:0和C24:1）。然而，神经酰胺通过膜受体介导信号转导加速动脉粥样硬化发展的具体机制仍需进一步探讨。

### 研究思路

本研究旨在探索循环长链神经酰胺是否通过激活膜G蛋白偶联受体（G Protein-coupled Receptors，GPCR）来加剧动脉粥样硬化。通过系统的生物信息学分析和功能性检测，确定了CYSLTR2和P2RY6作为C16:0神经酰胺诱导炎症小体激活的潜在内源性受体，存在于内皮细胞和巨噬细胞中。抑制CYSLTR2和P2RY6的表达可显著减轻神经酰胺引发的动脉粥样硬化，并发现神经酰胺水平的升高与不同程度的肾功能损害患者的冠状动脉疾病严重性呈正相关。

### 主要结果

1. **神经酰胺受体的鉴定** 本研究建立小鼠动脉粥样硬化模型，发现C16:0神经酰胺显著增加动脉粥样硬化的形成。通过caspase-1敲除、IL-1β中和抗体或IL-1受体拮抗剂减弱了这种效应，而体外实验进一步验证了C16:0神经酰胺能以浓度依赖的方式上调内皮细胞和巨噬细胞中IL-1β的产生。

2. **神经酰胺体内激活CYSLTR2和P2RY6** 通过生物信息学方法识别出C16:0神经酰胺受体，并发现其激活P2RY6和CYSLTR2的Gq信号传导，进一步分析确认了C16:0神经酰胺通过结合这两种受体促进Gq及下游炎症小体的激活。

3. **神经酰胺-CYSLTR2/P2RY6在动脉粥样硬化中的作用** 研究表明，通过基因敲除和药理学手段抑制CYSLTR2或P2RY6可显著减轻高脂饮食或慢性肾病加重的动脉粥样硬化，且不影响胆固醇或神经酰胺水平，提示这两种受体共同介导神经酰胺诱导的动脉粥样硬化。

4. **CYSLTR2和P2RY6在慢性肾病-动脉粥样硬化中的作用** 构建的慢性肾病小鼠模型显示，其血浆中的神经酰胺水平升高，同时与动脉粥样硬化的严重程度呈正相关。抑制CYSLTR2和P2RY6能显著减轻CKD小鼠的动脉粥样硬化斑块形成，指示出神经酰胺可能为CKD患者动脉粥样硬化的潜在生物标记。

5. **神经酰胺与CYSLTR2-Gq复合物的结构** 研究利用单颗粒冷冻电镜解析了神经酰胺与CYSLTR2结合的结构，揭示了该受体如何特异性识别不同类型的神经酰胺。这一发现为神经酰胺相关的动脉粥样硬化提供了重要的结构基础。

### 研究小结

本研究提供了神经酰胺在动脉粥样硬化中作用机制的新见解，表明其通过直接结合CYSLTR2和P2RY6激活相关信号传导途径，从而加重动脉粥样硬化。抑制这两个受体可显著改善动脉粥样硬化，并且在慢性肾病患者中，神经酰胺水平与冠状动脉疾病的严重程度相关，为未来的干预策略提供了新的希望。

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