近期，来自兰州大学第二医院的焦作义教授团队在《Experimental & Clinical Cancer Research》杂志上发表了题为“胃癌衍生外泌体let-7g-5p通过SERPINE1介导促进巨噬细胞M2极化及胃癌进展”的研究论文，IF=114。

研究背景

胃癌（gastric cancer，GC）是全球常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率和高死亡率。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）作为肿瘤微环境的重要组成部分，在肿瘤的进展、免疫逃逸和治疗抵抗中扮演着关键角色。TAMs可分为M1型和M2型，其中M1型表现出抗肿瘤活性，而M2型则通过分泌细胞因子等方式促进肿瘤的生长、血管生成和免疫抑制。由于肿瘤的侵袭性、转移性及其对治疗的耐药性，使得治疗变得相当困难，而手术切除、化疗和放疗等治疗方法往往伴随较大的副作用。因此，选择性靶向M2型TAMs或抑制M2极化以重塑免疫抑制性肿瘤微环境（TME），成为了更为有效的潜在治疗策略。

外泌体作为细胞间通讯的重要媒介，在TME的形成中发挥着重要作用。越来越多的研究表明，来源于肝癌细胞的外泌体对M2巨噬细胞的极化有显著影响。尽管已有研究尝试通过影响TAMs的招募或耗竭来治疗癌症，但临床效果仍不理想。因此，寻找能够特异性抑制或重塑M2型极化TAMs的靶点，已成为胃癌治疗策略中一个颇具前景的研究方向。

研究成果及意义

在本研究中，作者首先利用转录组学和临床数据，从胃癌及其邻近组织中筛选出与M2巨噬细胞高浸润和不良预后相关的mRNA。随后，通过单细胞测序确认SERPINE1在胃癌组织及细胞中的高表达，且与患者的临床分期、预后及M2型巨噬细胞浸润水平显著相关。研究还表明，胃癌细胞中过表达SERPINE1会促进肿瘤生长和M2型巨噬细胞极化。进一步的miRNA测序、WB蛋白免疫印迹和CoIP免疫共沉淀实验揭示了外泌体介导M2极化的分子机制，即SERPINE1通过促使胃癌细胞来源的外泌体将let-7g-5p转移至巨噬细胞中，从而诱导其向M2型极化。

此外，研究还通过蛋白微阵列、染色质免疫沉淀和双荧光素酶报告基因实验阐明，巨噬细胞摄取的外泌体let-7g-5p下调了SOCS7蛋白水平，破坏了其与STAT3的相互作用，解除对STAT3磷酸化的抑制，进而导致STAT3的过度活化，推动M2型极化。最后，作者在异种移植瘤模型中验证了这些发现，结果显示胃癌细胞中，SERPINE1表达升高会激活JAK2，增强STAT3与let-7g-5p启动子的结合，从而促进其转录与外泌体中let-7g-5p的增加。作者最终认为SERPINE1通过自分泌激活JAK2/STAT3信号通路，调节外泌体let-7g-5p的转移，促进M2型极化及胃癌的发展。这一发现揭示了SERPINE1诱导M2型极化的新机制，并将其确立为推动胃癌免疫疗法和靶向治疗的潜在靶点。

该研究中使用PG电子的外泌体专用无血清培养基（UR51102）进行胃癌细胞的培养实验，有效排除了外源血清外泌体的干扰，确保了细胞在短期内的正常生长及外泌体的正常分泌，为后续的外泌体提取纯化实验提供了优质的细胞上清液。

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